The dynamics of human mitochondrial nucleoids within the mitochondrial network

Doktoritöö: Tartu Ülikool, 2021, kokkuvõte eesti keeles

Mitokondrid on endosmbiontset päritolu päristuumse raku organellid, millede enimtuntud funktsiooniks on makroergilise ühendi ATP tootmine oksüdatiivse fosforüülimise teel. Lisaks on mitokondritel oluline roll ka näiteks kaltsiumi homöostaasis, programeeritud rakusurmas ja rasvhapete β-oksüdatsioonis. Mitokondritel on väike ja kompaktne genoom, mtDNA, millelt kodeeritakse mitokondriaalse hingamisahela komponente ning mitokondriaalseid tRNA-sid ja rRNA-sid. Inimese mtDNA on pakitud peaasjalikult TFAM valgu abil üksustesse, mida nimetatakse nukleoidideks. Nukleoidid on seotud mitokondri sisemembraaniga ning vastavalt nende funktsioonile ja kooslusele esineb vähemalt kaks nukleoidide populatsiooni. Aktiivselt replitseeruvad nukleoidid, mida iseloomustab helikaasi Twinkle esinemine, on muuhulgas seotud kolesteroolirikka membraanistruktuuriga (replikatsiooni mikrodomään). Antud struktuur on omakorda assotsieerunud ER-mitokonder ühendustega, mida nimetatakse mitokondritega assotsieerunud ER membraanideks (MAM). MAM kontaktid on mtDNA segregatsiooni seisukohast väga olulised, kuna mitokondrite jagunemine ning nukleoidide jaotumine leiab aset MAM kontaktide vahetus läheduses. Samas pole teada täpne regulatsioon, kuidas mitokondriaalsed nukleoidid mõjutavad MAM kontaktpunktide moodustumist kohas, kus toimub mtDNA süntees. Antud töö tulemused aitavad mõista nukleoidide ja organellidevaheliste kontaktide omavahelist koosmõju. Töö käigus leiti, et nukleoidi pakkimisvalgu TFAM allareguleerimisel leiab aset nukleoidide agregeerumine, oluline mtDNA koopiaarvu langus, replikatiivsete nukleoidide populatsiooni suurenemine ning MAM kontaktide ümberorganiseerimine. Antud tulemused näitavad, et nukleoidide terviklikkus on üheks oluliseks eelduseks ER-i ja mitokondri vaheliste interaktsioonide moodustmiseks. Muuhulgas heidavad käesoleva töö tulemused valgust mtDNA ning mtRNA metabolismiga seotud valkude funktsioonidele, aidates kaasa mtDNA säilitamisega seotud häirete tekkepõhjuste mõistmisele.